Der Regierungsbezirk Kassel wurde 1945 bei Bildung des Landes Hessen als einer von drei Regierungsbezirken (neben Darmstadt und Wiesbaden) errichtet. Seine Geschichte geht jedoch zurück bis in das Jahr 1866. Damals wurde das ehemalige Kurfürstentum Hessen (Kassel) von Preußen annektiert und zusammen mit dem ebenfalls annektierten Fürstentum Nassau zur Provinz Hessen-Nassau vereinigt. Innerhalb dieser Provinz bildete das ehemalige Kurfürstentum Hessen den Regierungsbezirk Kassel. 1929 wurde ihm der aufgelöste Freistaat Waldeck (ehemaliges Fürstentum Waldeck) zugeordnet und 1944 kamen die Kreise Gelnhausen, Hanau und Schlüchtern sowie die kreisfreie Stadt Hanau zu dem Regierungsbezirk Wiesbaden. In den nunmehr verbleibenden Grenzen wurde der Regierungsbezirk Kassel 1945 Bestandteil des Landes Hessen.

Er umfasste somit ab 1945 die kreisfreien Städte Fulda, Kassel und Marburg an der Lahn sowie die Landkreise Eschwege, Frankenberg, Fritzlar-Homberg, Fulda, Hersfeld, Hofgeismar, Hünfeld, Kassel, Marburg, Melsungen, Rotenburg an der Fulda, Wolfhagen, Waldeck (Korbach), Witzenhausen und Ziegenhain (heute: Schwalmstadt (Schwalm-Eder-Kreis)).

Bei der Gebietsreform, die in Hessen in dem Wesentlichen zwischen 1972 und 1977 vollzogen wurde (im Raum Mittelhessen erst 1979), wurden die Landkreise zu größeren Verwaltungseinheiten zusammen geschlossen sowie die kreisfreien Städte Marburg an der Lahn und Fulda in die umliegenden Landkreise integriert.

Mit Bildung des neuen Regierungsbezirks Gießen in dem Jahre 1981 gab man den inzwischen neu gebildeten Landkreis Marburg-Biedenkopf an den neuen Bezirk Gießen ab. Seither umfasst der Regierungsbezirk Kassel die kreisfreie Stadt Kassel und die oben genannten sechs Landkreise.

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